《锦瑟》，是李商隐的代表作，爱诗的无不乐道喜吟，堪称最享盛名；然而它又是最不易讲解的一篇难诗。有人说是写给令狐楚家一个叫「锦瑟」的侍女的爱情诗；有人说是睹物思人，写给故去的妻子王氏的悼亡诗；也有人认为中间四句诗可与瑟的适、怨、清、和四种声情相合，从而推断为描写音乐的咏物诗；此外还有影射政治、自叙诗歌创作等许多种说法。千百年来众说纷纭，莫衷一是，大体而言，以「悼亡」和「自伤」说者为多。
诗题「锦瑟」，是用了起句的头二个字。旧说中，原有认为这是咏物诗的，但注解家似乎都主张：这首诗与瑟事无关，实是一篇借瑟以隐题的「无题」之作。
首联「锦瑟无端五十弦，一弦一柱思华年。」无端，无缘无故，生来就如此。乐器，琴有三弦、五弦；筝有13弦；而「瑟」却有五十弦。用这么多弦，来抒发繁复之情感，该是多么哀伤。古有泰帝与素女之典故，已是哀伤至极了。诗人以这个典故作为喻象，暗示自喻诗人与众不同，别人只三弦、五弦，而诗人之瑟却有五十弦之多。真是得天独厚之天才。暗示他天赋极高，多愁善感，锐敏幽微。比兴用得多么高妙。下一句，一弦一柱，追忆青春恋爱的年华。首联总起，引领下文，以下都是追忆美好的青春。但又美景不长，令人失落惆怅。
颔联的上句，用了《庄子》的一则寓言典故，说的是庄周梦见自己身化为蝶，栩栩然而飞，浑忘自家是「庄周」其人了；后来梦醒，自家仍然是庄周，不知蝴蝶已经何往。下句中的望帝，是传说中周朝末年蜀地的君主，名叫杜宇。后来禅位退隐，不幸国亡身死，死后魂化为鸟，暮春啼苦，至于口中流血，其声哀怨凄悲，动人心腑，名为杜鹃。此联二句，写的是佳人锦瑟，一曲繁弦，惊醒了诗人的梦景，不复成寐。“迷”含迷失、离去、不至等义。隐约包涵着美好的情境，却又是虚缈的梦境。锦瑟繁弦，哀音怨曲，引起诗人无限的悲感、难言的冤愤，如闻杜鹃之凄音，送春归去。一个「托」字，不但写了杜宇之托春心于杜鹃，也写了佳人之托春心于锦瑟，手挥目送之间，花落水流之趣。诗人妙笔奇情，于此已然达到一个高潮。
律诗一过颔联，「起」「承」之后，已到「转」笔之时，笔到此间，大抵前面文情已然达到小小一顿之处，似结非结，含意待申。在此下面，点笔落墨，好像重新再「起」似的。其笔势或如奇峰突起，或如藕断丝连，或者推笔宕开，或者明缓暗紧，手法可以不尽相同，而神理脉络，是有转折而又始终贯注的。当此之际，诗人就写出了「沧海月明珠有泪」这一名句来。
颈联前一句把几个典故揉合在一起，珠生于蚌，蚌在于海，每当月明宵静，蚌则向月张开，以养其珠，珠得月华，始极光莹。这是美好的民间传统之说。泪以珠喻，自古为然，鲛人泣泪，颗颗成珠，亦是海中的奇情异景。如此，皎月落于沧海之间，明珠浴于泪波之界，在诗人笔下，已然形成一个难以分辨的妙境。一笔而能有如此丰富的内涵、奇丽的联想的，实不多见。
后一句的蓝田沧海，也并非无由之笔。晚唐诗人司空图，引过比他早的戴叔伦的一段话：「诗家美景，如蓝田日暖，良玉生烟，可望而不可置于眉睫之前也。」这里用来比喻的八个字，简直和此诗颈联下句的七个字一模一样，足见此一比喻，另有根源，可惜后来古籍失传，竟难重觅出处。引戴语作解说，是否贴切，亦难断言。晋代文学家陆机在他的《文赋》里有一联名句：「石韫玉而山辉，水怀珠而川媚。」蓝田，山名，在今陕西蓝田东南，是有名的产玉之地。此山为日光煦照，蕴藏其中的玉气（古人认为宝物都有一种一般目力所不能见的光气），冉冉上腾，但美玉的精气远察如在，近观却无，所以可望而不可置诸眉睫之下，这代表了一种异常美好的理想景色，然而它是不能把握和无法亲近的。诗中此句，正是在「韫玉山辉，怀珠川媚」的启示和联想下，用蓝田日暖给上句沧海月明作出了对仗，造成了异样鲜明强烈的对比。而就字面讲，蓝田对沧海，也是非常工整的，因为沧字本义是青色。诗人在词藻上的考究，也可以看出他的才华和功力。
对于诗人来说，沧海月明这个境界，尤有特殊的身后感情。有一次，他因病中未能躬与河东公的「乐营置酒」之会，就写出了「只将沧海月，高压赤城霞」（《病中闻河东公乐营置酒口占寄上》）的句子。如此看来，他对此境，一方面于其高旷皓净十分爱赏，一方面于其凄寒孤寂又十分感伤：一种复杂的难言的怅惘之怀，溢于言表。
此联和上联共用了四个典故，呈现了不同的意境和情绪。庄生梦蝶，是人生的恍惚和迷惘；望帝春心，包含苦苦追寻的执著；沧海鲛泪，具有一种阔大的寂寥；蓝田日暖，传达了温暖而朦胧的欢乐。诗人从典故中提取的意象是那样的神奇、空灵，他的心灵向读者缓缓开启，华年的美好，生命的感触等皆融于其中，却只可意会不可言说。
尾联拢束全篇，明白提出「此情」二字，与开端的「华年」相为呼应，笔势未尝闪遁。诗句是说：如此情怀，岂待今朝回忆始感无穷怅恨，即在当时早已是令人不胜惘惘了。对于一般普通人，往往是人到老年，追思以往：深憾青春易逝，功业无成，光阴虚度，碌碌无为而悔恨无穷。但天资聪敏的诗人，则事在当初，就早已先知先觉到了，却无可奈何，无限之惘然若失。这就是诗人李商隐，借锦瑟而自况了。
李商隐一生经历坎坷，有难言之痛，至苦之情，郁结中怀，发为诗句，幽伤要眇，往复低徊，感染于人者至深。他的一首送别诗中说：「庾信生多感，杨朱死有情；弦危中妇瑟，甲冷想夫筝！」（《送千牛李将军赴阙五十韵》）则筝瑟为曲，常系乎生死哀怨之深情苦意，可想而知。如谓锦瑟之诗中有生离死别之恨，恐怕也不能说是全出臆断。